18．1作用機序デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ ..
進行性の脱毛症であるAGA（男性型脱毛症）。そんなAGAには有効な治療薬が存在することをご存知でしょうか？内服薬「デュタステリド」はAGAに対する効果が証明されている治療薬の一種であり、AGA治療にデュタステリドを使用している方も多く存在します。今回は、AGAに対して効果が証明されている内服薬デュタステリドについて紹介します。
[PDF] 5α還元酵素阻害薬 前立腺肥大症治療薬 デュタステリド錠
AGA治療薬として処方されているデュタステリドは、元々「アボルブ」という製品名で前立腺肥大症の治療薬として処方されていた経緯をもっています。前立腺肥大症とは、前立腺が肥大化することにより尿道や膀胱が圧迫され、さまざまな排尿障害が起きる疾患です。
デュタステリドは、治療の過程でAGA罹患者に対して先発薬であるフィナステリドと同様の効果が認められたため、AGA治療薬として開発・承認されました。デュタステリドはフィナステリドやミノキシジル外用薬と同様に厚生労働省の認可を受けている治療薬です。
2.国内臨床試験における副作用発現率は、10.9％（403例中44例）でした。 3.アボルブ（デュタステリド）の作用
2015年の販売承認を機に、国内では「ザガーロ」という製品名でカプセル状の薬剤「0.2mg」と「0.5mg」の2種類が専門のクリニックなどで処方されています。デュタステリドは、体内に存在する特定の酵素を阻害することでAGAの進行を抑制することができます。ではAGAに対する具体的な作用についてみていきましょう。
デュタステリドの作用を説明するためには、AGAのメカニズムに触れておく必要があります。
5α還元酵素阻害薬による前立腺肥大の治療 (JIM 20巻4号) | 医書.jp
１７．１有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１国内第ＩＩ相試験前立腺体積３０ｍＬ以上の前立腺肥大症患者を対象とした二重盲検比較試験（１日１回２４週間経口投与）において、用量依存的な前立腺体積の減少が認められた。デュタステリド０．５ｍｇはプラセボに比し、前立腺体積を有意に減少させ、Ｉ‐ＰＳＳ（国際前立腺症状スコア）及び最大尿流率を有意に改善した。
表１前立腺体積の投与前後の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
プラセボ（７０例）０．０５ｍｇ注）（６７例）０．５ｍｇ（７０例）２．５ｍｇ注）（６７例）投与前平均値（ＳＤ）４５．７（２０．２６）４４．４（１４．２２）４５．４（１５．２０）４１．０（１３．６１）
２４週後平均値（ＳＤ）４２．１（２１．２６）３７．９（１４．７２）３４．６（１４．６６）３０．７（１１．８５）変化率（％）－８．７－１５．５－２５．３－２５．６
ｐ値－０．０２１＜０．００１＜０．００１単位（ｍＬ）、変化率は線形モデルによる調整済み平均値
注）本剤の承認用量は１日１回０．５ｍｇである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用発現頻度は、デュタステリド０．０５ｍｇで６％（４／７０例）、デュタステリド０．５ｍｇで１５％（１１／７１例）及びデュタステリド２．５ｍｇで１３％（９／６９例）であった。主な副作用は、デュタステリド０．０５ｍｇで勃起不全３％（２／７０例）、デュタステリド０．５ｍｇでリビドー減退４％（３／７１例）、勃起不全３％（２／７１例）及び射精障害３％（２／７１例）、デュタステリド２．５ｍｇで勃起不全４％（３／６９例）及びリビドー減退１％（１／６９例）であった。［５．参照］１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験
前立腺体積３０ｍＬ以上の前立腺肥大症患者を対象とした二重盲検比較試験（１日１回５２週間経口投与）において、デュタステリド０．５ｍｇはプラセボに比し、Ｉ‐ＰＳＳ及び最大尿流率を有意に改善し、前立腺体積を有意に減少させた。表２Ｉ‐ＰＳＳ、最大尿流率及び前立腺体積の投与前後の変化
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目＼投与群プラセボ（１８１例）０．５ｍｇ（１８４例）ｐ値
Ｉ‐ＰＳＳ（点）投与前平均値（ＳＤ）１６．０（６．０１）１６．６（６．５６）５２週後平均値（ＳＤ）１２．４（６．３２）１１．１（６．８２）
変化量－３．７－５．３０．００３最大尿流率（ｍＬ／ｓｅｃ）投与前平均値（ＳＤ）１１．２（４．４１）１１．２（４．１３）
５２週後平均値（ＳＤ）１１．９（４．８２）１３．４（５．７５）変化量０．７２．２＜０．００１
前立腺体積（ｍＬ）投与前平均値（ＳＤ）４９．４（１７．１６）５０．２（１９．７９）５２週後平均値（ＳＤ）４４．７（１７．３６）３５．１（１９．０４）
変化率（％）－１０．８－３３．８＜０．００１変化率及び変化量は線形モデルによる調整済み平均値
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１Ｉ‐ＰＳＳのベースラインからの変化量の推移
（変化量は線形モデルによる調整済み平均値）＜＜図省略＞＞
図２最大尿流率のベースラインからの変化量の推移（変化量は線形モデルによる調整済み平均値）
＜＜図省略＞＞図３前立腺体積のベースラインからの変化率の推移
（変化率は線形モデルによる調整済み平均値）＜＜図省略＞＞
副作用発現頻度は、デュタステリド０．５ｍｇで６％（１２／１９３例）であった。主な副作用は、勃起不全２％（４／１９３例）、浮動性めまい１％（２／１９３例）及びリビドー減退１％（２／１９３例）であった。［５．参照］注）本剤の承認用量は１日１回０．５ｍｇである。
AGAは男性ホルモンの「DHT(ジヒドロテストステロン）」が原因で発症します。DHTは男性ホルモンの一種である「テストステロン」が、還元酵素である「5αリダクターゼ（5α還元酵素）」の影響を受け変化し生成されます。 生成されたDHTが男性ホルモン受容体と結合することでAGAが発症します。DHTは、主に前頭部や頭頂部などの髪の毛に対して成長を妨ぐように作用します。その結果、髪の毛のヘアサイクルは乱され、細く弱い状態へ変化し薄毛へと繋がっていきます。
[PDF] 5 α還元酵素阻害薬 前立腺肥大症治療薬 デュタステリド製剤
デュタステリドが直接作用するのは「5αリダクターゼ（5α還元酵素）」と呼ばれる還元酵素です。
AGAの原因となる男性ホルモンDHTは、5αリダクターゼの影響を受け生成されるため、デュタステリドは、この酵素を阻害することでAGA抑制に成功しています。5αリダクターゼには「I型」と「II型」があり、デュタステリドはどちらに対しても阻害効果が認められています。
α還元酵素阻害剤(デュタステリド:アボルブ) : 高悪性度の前立腺癌を
１８．１作用機序
デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ変換する１型及び２型５α還元酵素を阻害する。ジヒドロテストステロンは前立腺肥大に関与する主なアンドロゲンである。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ及び動物における成績
１８．２．１５α還元酵素阻害作用Ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ヒト１型及び２型５α還元酵素を阻害した。また、去勢ラットにおいて、外因性に投与したテストステロンの前立腺におけるジヒドロテストステロンへの変換を阻害した。
１８．２．２前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用ラットに反復投与することにより、前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度を低下させた。
１８．２．３前立腺縮小作用及び肥大抑制作用ラットに反復投与することにより、前立腺を縮小させた。また、去勢ラットに反復投与することにより、テストステロン誘発前立腺肥大を抑制した。
１８．３ヒトにおける成績１８．３．１血清中のジヒドロテストステロン濃度低下作用
前立腺肥大症患者にデュタステリド０．０５～２．５ｍｇ注）を１日１回反復経口投与した時、血清中ジヒドロテストステロン濃度は投与２週までに速やかに低下した。反応は用量依存的であり、投与６ヵ月の０．５ｍｇによる減少は８９．７％と２．５ｍｇと同程度で最大であった。１８．３．２前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用
前立腺肥大症患者にデュタステリド０．５ｍｇを１日１回反復経口投与した時、投与３ヵ月の前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度はプラセボ投与と比較して９３％減少した（外国人データ）。注）本剤の承認用量は１日１回０．５ｍｇである。
これがAGAの発症メカニズムです。 デュタステリド 作用機序 ..
AGAに対するデュタステリドの効果に関する信憑性のあるデータは、日本皮膚科学会が発行する「男性型および女性型脱毛症診療ガイドライン2017年版」内に記載されています。
血液検査で測定する、前立腺がんの腫瘍マーカー。 このお薬は、血液中の PSA の量を減らす作用があります＊＊ が、
917名の男性被験者を対象としたデュタステリド0.5mg/日とフィナステリド1mg/日を用いた観察期間6ヵ月のランダム化国際臨床比較試験において、全毛髪数と毛直径の増加に関して、デュタステリドはフィナステリドより優れた効果を示しました。頭部の写真評価においてもデュタステリドの優位性が示されています。
作用機序, PDE-5阻害, PDE-5阻害, PDE-5阻害
また、国内で実施されたデュタステリド0.5mg/日を用いた120名の男性被験者に対する観察期間52週間の非ランダム化試験において、非軟毛直径が52週で増加しました。皮膚科医による頭部の写真評価では、26週、52週で優位に毛量が増加しました。
出荷状況: 通常出荷 ; 更新年月 · 2024年4月 ; 薬効分類名, 5α還元酵素阻害薬前立腺肥大症治療薬 ; 成分・含量
この結果を受け、ガイドラインでは男性型脱毛症に対するデュタステリド内服の発毛効果に関して、“高い水準の根拠があるので内服療法を行うよう強く勧める”と結論づけています。
参考：
プロペシアは、5αリダクターゼII型を阻害するAGA治療薬です。 継続的に服用することで、AGAの進行を抑えられる可能性があります。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用肝機能障害（１．５％）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。
１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）アレルギー反応、発疹、そう痒症、限局性浮腫、血管性浮腫。
２）．精神神経系：（１％以上）リビドー減退、（１％未満）浮動性めまい、（頻度不明）抑うつ気分、味覚異常。３）．生殖系及び乳房障害：（１％以上）勃起不全、乳房障害（女性化乳房、乳頭痛、乳房痛、乳房不快感）、（１％未満）射精障害、（頻度不明）精巣痛、精巣腫脹。
４）．皮膚：（頻度不明）脱毛症（主に体毛脱落）、多毛症。５）．消化器：（１％未満）腹部不快感、（頻度不明）下痢。
６）．その他：（１％未満）倦怠感、（頻度不明）血中ＣＫ増加。
医療用医薬品 : デュタステリド (デュタステリド錠0.5mgZA「FCI」)
また、AGA治療薬ザガーロ（有効成分デュタステリド）の添付文書には、“投与開始後12週間で改善が認められる場合もあるが、治療効果を評価するためには、通常6ヵ月間の治療が必要である”と記載されています。
注）本剤の承認用量は 1 日 1 回 0.5mg である。 18
デュタステリドは誰でも服用できるわけではりません。以下の条件に該当する方の服用は禁忌とされています。
デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ変換する
●女性：女性も未成年同様、服用することはできません。また、授乳中の女性は薬に触れることも禁忌とされています。デュタステリドには「経皮吸収」されるという特徴があり、実験の結果から男児の外生殖器の発達を阻害する可能性が示唆されたためです。
注意：関連のある化合物の効能・効果等は、最新の添付文書を参照すること。 2．薬理作用
●過敏症の方：デュタステリドの成分及び他の5α還元酵素阻害薬に対して過敏症（薬物に対する免疫介在性の反応。 症状は軽度から重度まで様々で、発疹やアナフィラキシーなどがある）の既往歴のある方は服用できません。
（2）CYP3A4阻害薬とデュタステリドの薬物相互作用試験は実施されていない ..
●肝機能障害がある方：デュタステリドは主に肝臓で代謝されるため、血中濃度の上昇など肝機能に何らかの影響を及ぼす可能性がある方は服用できません。
(2)CYP3A4阻害薬とデュタステリドの薬物相互作用試験は実施されていないが ..
（禁忌）
２．１．本剤の成分及び他の５α還元酵素阻害薬に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．女性〔８．１、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．３．小児等〔８．１、９．７小児等の項参照〕。２．４．重度肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。
（重要な基本的注意）８．１．本剤は経皮吸収されることから、女性や小児はカプセルから漏れた薬剤に触れない（漏れた薬剤に触れた場合には、直ちに石鹸と水で洗う）〔２．２、２．３、９．５妊婦－９．７小児等の項参照〕。
８．２．本剤投与前に直腸診や他の前立腺癌の検査を実施すること。また、本剤投与中においても定期的に直腸診や他の前立腺癌の検査を実施すること。８．３．本剤は、血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）に影響を与えるので、次の点に注意すること。
・ＰＳＡ値は、前立腺癌のスクリーニングにおける重要な指標である。一般に、ＰＳＡ値が基準値＜通常４．０ｎｇ／ｍＬ＞以上の場合には、更なる評価が必要となり、前立腺生検の実施を考慮に入れる必要がある。なお、本剤投与中の患者で、本剤投与前のＰＳＡ値が基準値未満であっても、前立腺癌の診断を除外しないように注意すること。・本剤は、前立腺癌の存在下であっても、投与６ヵ月後にＰＳＡ値を約５０％減少させる。したがって、本剤を６ヵ月以上投与している患者のＰＳＡ値を評価する際には、測定値を２倍した値を目安として基準値と比較すること。なお、ＰＳＡ値は、本剤投与中止後６ヵ月以内に本剤投与開始前の値に戻る。
・本剤投与中におけるＰＳＡ値の持続的増加に対しては、前立腺癌の発現や本剤の服薬不遵守を考慮に含め、注意して評価すること。・本剤投与中において、ｆｒｅｅ／ｔｏｔａｌＰＳＡ比は一定に維持されるので、前立腺癌のスクリーニングの目的で％ｆｒｅｅＰＳＡを使用する場合には、測定値の調整は不要である。
（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）
９．３．１．重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．４参照〕。９．３．２．肝機能障害＜重度肝機能障害を除く＞のある患者：本剤は主に肝臓で代謝される。肝機能障害のある患者に投与した場合の薬物動態は検討されていない〔１６．４．１参照〕。
（妊婦）女性には投与しないこと（ラット及びウサギにデュタステリドを経口投与した結果、雄胎仔の外生殖器雌性化がみられ、本剤の曝露により血中ジヒドロテストステロン低下し、男子胎児の外生殖器発達阻害する可能性が示唆された）〔２．２、８．１参照〕。
（授乳婦）女性には投与しないこと。本剤が乳汁中に移行するかは不明である〔２．２、８．１参照〕。
（小児等）小児等には投与しないこと（小児等に対する適応はなく、小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔２．３、８．１参照〕。
（相互作用）本剤は、主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４．１参照〕。
１０．２．併用注意：ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による本剤の代謝が阻害される）］。
（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意
１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．カプセルの内容物が口腔咽頭粘膜を刺激する場合があるので、カプセルは噛んだり開けたりせずに服用させること。
（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報
１５．１．１．海外臨床試験において、１８～５２歳の健康成人（本剤群：２７例、プラセボ群：２３例）を対象に、５２週間の投与期間及び２４週間の投与後追跡期間を通して、本剤０．５ｍｇ／日の精液特性に対する影響を評価し、投与５２週目における総精子数、精液量及び精子運動率の投与前値からの平均減少率（プラセボ群の投与前値からの変化で調整）は、それぞれ２３％総精子数減少、２６％精液量減少及び１８％精子運動率減少であり、精子濃度及び精子形態への影響は認められず、本剤群における総精子数の投与前値からの平均減少率は、２４週間の追跡期間後においても２３％のままであったが、しかしながら、いずれの評価時期においても、全ての精液パラメータの平均値は正常範囲内であり、事前に規定した臨床的に重要な変動（３０％）には至らなかった（また、本剤群の２例において、投与５２週目に投与前値から９０％を超える精子数減少が認められたが、追跡２４週目には軽快した）。本剤の精液特性に及ぼす影響が、個々の患者の受胎能に対しどのような臨床的意義をもつかは不明である。１５．１．２．市販後において、本剤を投与された患者で男性乳癌が報告されている。デュタステリドと男性乳癌の発現との関連性は不明である。なお、２～４年間の海外臨床試験（４３２５例）において３例の乳癌が報告された。このうち、デュタステリドが投与された症例では２例（曝露期間１０週間、１１ヵ月）、プラセボのみが投与された症例では１例報告されている。国内臨床試験での報告はない。
１５．１．３．白人を主体とした５０～７５歳の男性８２３１例（生検により前立腺癌が陰性かつＰＳＡ値２．５～１０．０ｎｇ／ｍＬ）を対象とした４年間の国際共同試験（日本人５７例を含む）において、＊ＭｏｄｉｆｉｅｄＧｌｅａｓｏｎＳｃｏｒｅ８～１０の前立腺癌の発現率がプラセボ群（０．５％）に対し本剤群（１．０％）において高かった（相対リスク２．０６［９５％信頼区間：１．１３－３．７５］）との報告がある。＊）組織学的悪性度の指標。
１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．アカゲザルの器官形成期にデュタステリドを２０１０ｎｇ／匹／日まで静脈内投与した結果、２０１０ｎｇ／匹／日群（本剤を服用した男性の精液５ｍＬを介して１００％吸収されると仮定した場合に、体重５０ｋｇの女性が曝露される推定最大曝露量の１８６倍に相当する）の雌１例に、本薬投与との関連性は不明であるが、胎仔卵巣不均衡発達・胎仔卵管不均衡発達が認められた。
１５．２．２．ラットのがん原性試験において、高用量（臨床用量における曝露量の約１４１倍）投与時に精巣間細胞腫増加がみられた。しかしながら、精巣間細胞腫及び過形成の発現に起因するラットの内分泌機構のヒトへの外挿性が低いことから、ヒトに精巣間細胞腫を発現させる危険性は低いと考えられている。なお、マウスのがん原性試験においては、デュタステリドに関連すると考えられる腫瘍の発生は認められなかった。（取扱い上の注意）
光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存すること。（保険給付上の注意）
２５．１．本製剤の効能又は効果は、「前立腺肥大症」であること。２５．２．本製剤が「男性における男性型脱毛症」の治療目的で処方された場合には、保険給付の対象としないこととする。
（保管上の注意）室温保存。