として，メラトニン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬が登場した。 2 睡眠薬の作用機序（作用する受容体）


視床下部にあるメラトニン（睡眠ホルモン）が作用する受容体に作用して、自然な眠りを催します。


睡眠に関わるホルモン「メラトニン」と同様の働きをする「メラトニン受容体作動薬」というお薬があります。 ラメルテオン（ロゼレム®）

人は、メラトニン※1が関与する生体リズムとオレキシン※2による覚醒システムのバランスにより眠くなります。

「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬」と「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」です。これまでの説明は「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬でした。改良を重ね副作用の低減を積み重ねましたが、2010年に「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」が販売されました。2021年現在では4つの種類があります。メラトニン受容体作動薬のロゼレムとメラトラベル、オレキシン受容体拮抗薬のベルソムラとデエビゴになります。メラトニンは体内時計に働きかけることで、覚醒と睡眠を切り替えて、自然な眠りを誘う作用があり、「睡眠ホルモン」とも呼ばれています。メラトニンは脳の中にある松果体という部位から夜の20時頃から分泌されはじめ、深夜をピークに、朝になり太陽の光をあびると分泌されなくなる物質です。メラトニン受容体作動薬はメラトニンの分泌を促すお薬になります。従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。オレキシンは覚醒と睡眠を調節する神経伝達物質のひとつです。オレキシン受容体拮抗薬は、その「オレキシン」の働きを弱めることによって眠りを促す、新しいタイプのお薬です。こちらのお薬も従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。その一方で効果はソフトでマイルドなため、即効性の効果が優れる印象はありません。どちらも自然な眠気を強めるため、

睡眠にもホルモンの働きが大きく関わっている。脳の中心に位置するグリーンピースほどの大きさの松果体から分泌される「メラトニン」だ。

それでは不眠症についてお話する前に、初めに睡眠のメカニズムから説明してゆきます。人は疲れた脳と身体を休めるために眠ると思われます。すなわち目覚めて活動していると疲れて自然に眠くなってきます。疲れますと脳の活動が低下して覚醒度が下がり眠くなってきます。逆に朝になりますと覚醒度が上がって自然に目が覚めます。このように睡眠と覚醒には覚醒度が重要なのですが、覚醒度を調節するための中枢は脳幹網様体といわれる部分にあるとされ、その中枢を刺激する神経伝達物質であるオレキシンという物質が1998年に当時テキサス大学で研究されていた櫻木先生によって発見されたのです。オレキシンは視床下部から分泌され、覚醒中枢に特異的に働き刺激するようです。オレキシンはもともと動物実験から摂食活動に関係があるのではと考えられていましたが、ナルコレプシー（日中、場所や状況を選ばずに強い眠気が発作的に起こる脳の病気）という人の病気に関係していることが分かったそうです。そしてこのオレキシンの分泌を盛んにする刺激として、体内時計、情動、栄養状態があるそうです。

BZ系薬剤は、幅広い分野で長い間使い続けられてきましたが、現在ではBZ系に代わる薬が発売されており、副作用が問題となるBZ系薬剤を使わなくても治療ができる時代になっています。

現在、下記の薬剤が使用されており、以下の特徴を持ちます。

（1）メラトニン受容体アゴニスト
一般名：ラメルテオン（商品名：ロゼレム）

（2）オレキシン受容体拮抗薬
一般名：スボレキサント（商品名：ベルソムラ）
一般名：レンボレキサント（商品名：デエビゴ）

これは、体内のホルモンに作用し自然な眠気を強める種類の睡眠薬です。大きく分けて、オレキシン受容体拮抗薬とメラトニン受容体作動薬があります。

オレキシン受容体拮抗薬に分類される新しい睡眠薬です。夜間の途中に目が覚めたり、朝早い時間に目覚めてしまう症状を改善する効果があります。

オレキシンは覚醒と睡眠を調節する神経伝達物質のひとつです。オレキシン受容体拮抗薬は、その「オレキシン」の働きを弱めることによって眠りを促す、新しいタイプのお薬です。こちらのお薬も従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。オレキシン受容体拮抗薬は、ベルソムラ（一般名：スボレキサント）：2014年発売とデエビゴ（一般名：レンボレキサント）：2020年発売の2種類が存在します。どちらのお薬も

メラトニン作用型或いはオレキシン受容体拮抗薬へ置き換えて中止へ

メラトニンは脳の松果体から夜間に分泌されるホルモンである．動物において，概日リズム，睡眠，免疫，生殖機能など広汎な生体機能に影響を与え，地球の自転に基づく環境の明暗変化に対し，体内環境や行動を積極的に変化・同期させる体内時計の機能に関与する1）．メラトニン受容体は，MT1，MT2，MT3の3つに分類されているが，MT3受容体はメラトニン固有の受容体ではないことが明らかとなっている．

人間の体内時計は1日の24時間よりは少し長い25時間が1日であり、朝が来ると大体決まった時間に目が覚め、起きてから大体17時間くらいすると生理的に眠くなってくることが知られています。この仕組みは、朝になって光を浴びると脳内の体内時計の針が進み、体内時計がリセットされて活動状態に導かれます。この時、体内時計からの信号で、睡眠ホルモンとも呼ばれるメラトニンの分泌が止まり、オレキシンの分泌が高まります。そしてメラトニンは目覚めてから14～16時間ぐらい経過すると体内時計からの指令が出て再び分泌され、メラトニンの作用により身体の活動は低下して血圧・脈拍・体温などが下がり休息に適した状態となって眠気を感じるようになるわけです。また気持ちが高ぶって興奮すると眠れませんが、情動によりオレキシンの分泌が盛んになっているのだそうです。


薬物療法は安全性の高いオレキシン受容体拮抗薬やメラトニン受容体作動薬 ..

ヒトにおいてメラトニンは夜間のみに分泌され，尿中メラトニン代謝産物が最も高い夜中の時間帯で最も眠気が強い2）．しかし，ヒトの睡眠にメラトニンは必ずしも必要ではなく，脳外科手術で松果体の全摘術を行っても，睡眠・覚醒の障害が起こることはまれであるといわれている3）．

作用機序：脳内で覚醒を維持する神経伝達物質として、オレキシンがあります。

このようにオレキシンの分泌が盛んになって覚醒中枢が刺激され、睡眠中枢の働きを上回りますと覚醒し、逆に覚醒中枢の刺激が減ると睡眠中枢の方が上回って睡眠が起こると言うわけです。このオレキシンの発見およびそれより前に分かっていたメラトニンの発見は、睡眠薬にも変化をもたらせました。

薬（BZ-RAs），メラトニン受容体作動薬（MRA），オレキシン受容体拮抗薬（ORA）

私たちの脳内には、覚醒を維持するオレキシンと呼ばれる神経ペプチドがあります。

デエビゴの効果と副作用について解説 | 他の睡眠薬の特徴とも比較

「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬」と「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」です。これまでの説明は「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬でした。改良を重ね副作用の低減を積み重ねましたが、2010年に「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」が販売されました。2021年現在では4つの種類があります。メラトニン受容体作動薬のロゼレムとメラトラベル、オレキシン受容体拮抗薬のベルソムラとデエビゴになります。メラトニンは体内時計に働きかけることで、覚醒と睡眠を切り替えて、自然な眠りを誘う作用があり、「睡眠ホルモン」とも呼ばれています。メラトニンは脳の中にある松果体という部位から夜の20時頃から分泌されはじめ、深夜をピークに、朝になり太陽の光をあびると分泌されなくなる物質です。メラトニン受容体作動薬はメラトニンの分泌を促すお薬になります。従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。オレキシンは覚醒と睡眠を調節する神経伝達物質のひとつです。オレキシン受容体拮抗薬は、その「オレキシン」の働きを弱めることによって眠りを促す、新しいタイプのお薬です。こちらのお薬も従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。その一方で効果はソフトでマイルドなため、即効性の効果が優れる印象はありません。どちらも自然な眠気を強めるため、

容体拮抗薬，GABA受容体作動薬などの不眠症治療薬による糖代謝改善効果は報告されていな

脳の松果体ホルモンの「メラトニン」の受容体に結合して、催眠作用や睡眠リズムを調節するお薬です。受容体はM1受容体とM2受容体の2つが存在し以下の作用を行っています。

メラトニン受容体作動薬は、自然な眠りを誘導するため、ふらつき、健忘が少なく、


●2010年発売（武田薬品工業）
●一般名：ラメルテオン
●作用機序
脳内で分泌される体内時計を司るホルモン「メラトニン」とともに、メラトニン受容体に作用することで、自然な眠気をもたらしたり、眠りを持続させる。
体内時計や睡眠リズムを整える効果がある。
＜メラトニンについて＞
＊メラトニンは、覚醒と睡眠のリズムを整える役割があり、朝、光を浴びると分泌が抑制され身体が覚醒し、夜、暗くなると分泌が促進され眠気をもたらすように働く。
＊メラトニンの分泌には光が関与しており、日中、光を浴びることで、夜の分泌が促進される。このため、高齢者の日光浴は睡眠の質を高める上で大切。

●筋弛緩作用がなく、転倒や誤嚥のリスクがない。依存、せん妄、脱抑制も起こりにくいため、高齢者に使いやすい。
●副作用：眠気、頭痛、めまい、倦怠感、発疹、便秘、悪心など
●不眠症治療の初期段階で使われるが、効果を実感しにくかったり、効果発現までに時間がかかることがある（急を要する場合には不向き）
睡眠リズムを整える薬剤なので、原則「毎日服用した方が良い」印象です。
●処方日数については制限なし

メラトニン受容体作動薬はメラトニンと同じ働きをすることで体内時計の睡眠と覚醒のリズムを整え、眠りをもたらします。 ..

ベンゾジアゼピン系の薬剤とは異なる作用機序をもったおよびメラトニン受容体作動薬は、依存性がないと考えられています。

「ベンゾジアゼピン系睡眠薬からオレキシン受容体拮抗薬・メラトニン作動性睡眠薬への

従来の睡眠薬にみられた強引な眠気や耐性、依存性がない自然な眠りを誘発するお薬です。しかしメラトニン受容体作動薬同様に入眠障害の方には物足りなさを感じるかと思います。しかしながら印象としてはデエビゴ＞ベルソムラ＞ロゼレムの順で催眠作用があるように感じます。しかし入眠を強く希望している方には物足りなさを感じることは多いかと思います。よって中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害に使用するケースがメインとなります。またベンゾジアゼピン系睡眠薬を長期間使用し耐性・依存を形成している方にはベンゾジアゼピン系と併用し、徐々にベンゾジアゼピン系睡眠薬を減量していく方法で依存から抜け出す治療にも使用されます。

それに対してメラトニン受容体作動薬、オレキシン受容体拮抗薬では眠気

それでは睡眠薬の開発の歴史についてお話いたします。1950年代のバルビツール酸系睡眠薬や非バルビツール酸系睡眠薬（麻酔薬や抗てんかん薬としても知られる）に始まり、1960年代にはベンゾジアゼピン系睡眠薬が開発され、作用時間や強さの異なる非常に多くの薬が発売されました。ベンゾジアゼピン系の薬は一般的な睡眠薬として今でも数多く使われておりますが、その作用機序はGABAA受容体における神経伝達物質のγ－アミノ酪酸（GABA）の作用を強めることであり、これにより、鎮静、催眠、抗不安、抗けいれん、筋弛緩など様々な作用を示します。このため睡眠薬としてだけでは無く、安定剤などとしても幅広く使われます。この系統の薬は睡眠に関係のあるところだけを直接刺激するわけではないので、副作用として脱力やふらつき、一過性の健忘などが出ることがあり、習慣性や抵抗性、さらに内服を止めた時の反跳性不眠（かえって眠れなくなる）が問題となります。それらを改善すべく1989年にはベンゾジアゼピン受容体のうち睡眠作用に関わる部分だけをより選択的に刺激する非ベンゾジアゼピン系睡眠薬（Zドラッグと呼ばれる）も登場しております。そして2010年には睡眠ホルモンと呼ばれるメラトニンの受容体を刺激するメラトニン受容体作動薬が発売され、今回さらに不眠症で過剰に興奮した覚醒中枢に直接作用するオレキシン受容体拮抗薬が発売され、より自然に近い睡眠を誘発できるのではと期待されております。

[PDF] オレキシン受容体拮抗薬 不眠症治療薬 スボレキサント錠


（2）オレキシン受容体拮抗薬(ベルソムラ、デエビゴ)について

現在発売されている薬は、ベルソムラとデエビゴの2種類です。

各種の睡眠薬（オレキシン阻害、メラトニン、BZ賦活作用）が健常高齢者に及ぼす影響 ..

途中で目が覚めるに人には、オレキシン受容体拮抗薬のほうが有利かもしれません。

現在は睡眠導入剤が必要な場合は、まずオレキシン受容体拮抗薬と ..

メラトニン受容体作動薬の特徴は、従来の睡眠薬とは異なり、視交叉上核以外の脳内作用がありません。よって従来の睡眠薬に発現していた反跳性不眠がありません。