ミルタザピン（リフレックス・レメロン）は、精神科で使われる抗うつ薬の1つです。うつ病、うつ状態に使われ、睡眠を助ける効果も期待します。


12種類の新規抗うつ薬の大規模比較試験。結果については議論のあるところですが、有効性（治療反応性）と受容性（治療継続性：副作用が少なく中断率が低い事）からみた使いやすさの順位は、1位：エスシタロプラム(レクサプロ)、2位：セルトラリン(ジェイゾロフト)、3位：ミルタザピン（リフレックス、レメロン）、4位ミルナシプラン（トレドミン）・・・となっています（有効性ではミルタザピン、受容性ではエスシタロプラムが1位）。


Milnacipranとmirtazapineの併用が効果的であったうつ病の1例を経験したので若干の考察を加えて報告する。

2.併用療法：
「併用療法」とは、抗うつ薬を併用する事。
相加効果、相乗効果や副作用の相殺が期待できる組み合わせを選択。

（1）相加効果が期待できる組み合わせの例：
SSRI+ボルチオキセチンまたはミルナシプラン

（2）相乗効果が期待できる組み合わせの例：
SNRI+NaSSA=カリフォルニアロケット燃料（Stephen M．Stahl）

（3）副作用の相殺が期待できる組み合わせの例：
SSRI+スルピリド→SSRIによる嘔気を軽減し、効果発現を早める。 SSRI+トラゾドン→SSRIによる睡眠障害、性機能障害、賦活症候群を軽減。 SSRI+NaSSA→SSRIによる睡眠障害、性機能障害、嘔気を軽減。

2.精神病症状を伴う→抗精神病薬を併用。

3.重症で休職を要する→ノルアドレナリンにも作用する薬剤でないと寛解しにくいとも言われている為、SNRI、ミルタザピン、ボルチオキセチンを単剤または併用。

4.不安障害を背景にもつ→不安障害も治療する必要がある為、まずはSSRIを主剤とし、抗うつ効果が不十分ならミルタザピンまたはミルナシプラン（中高年男性では尿閉に注意）を追加。または最初からベンラファキシン、ボルチオキセチン単剤。
（1）若年男性→性機能障害の少ないエスシタロプラム、またはフルボキサミン（併用薬剤に注意）を主剤。
（2）若年女性→若年女性に有効率の高いセルトラリンを主剤。
（3）（1）または（2）で不安障害に対する効果が不十分→パロキセチンに変更。

5.非定型うつ病→セルトラリンを主剤（Stephen M．Stahl）とし、抗うつ効果不十分ならミルタザピンを併用、気分の波、怒り発作、不安抑うつ発作にはバルプロ酸200～400mg、鉛様の麻痺にはブロナンセリン2mgを併用。

6.老人→老人のうつに多い不眠、食欲低下、不安、焦燥に有効で、投与初期の副作用である眠気等が老人では出にくいミルタザピンを主剤。妄想や認知機能の改善を期待する場合にはフルボキサミンを単剤または併用。

7.上記以外の中等症のうつ病→ノルアドレナリンにも作用する薬剤でないと寛解しにくいとも言われている為、SNRI、ミルタザピンを単剤または併用。
1.～3.は精神科での治療が必要ですが、4.～7.はプライマリケアでも治療可能と思われます。

精神症性のうつ病に対して，抗うつ薬および抗精神症薬の併用はいずれか単独の使用よりも効果的である。

＜薬物療法の実際＞
うつ病の治療指針は絶対的なものではないので「アルゴリズム」と呼び、「ガイドライン」とは区別していました。
「アルゴリズム」には「問題解決のための段階的手法」という語義があります。
「アルゴリズム」における「うつ病」とはDSMの診断基準における「大うつ病」をさしており、そこでは「病因論」が排除されています。すなわち、「うつ病」とは「治療を要するうつ状態」という意味であり、一つの病気ではなく「うつ状態を呈する症候群」であって原因はまちまちです（うつ病の異種性）。うつ病にはいろんな種類や併存症があり、精神科の臨床にガイドラインやクリニカル・パスといったものがなじみにくい要因がそこにあると思われます。現在はうつ病の「治療ガイドライン」が国内外にいくつかありますが、それらのどれをとっても「うつ病の異種性や併存症の有無」を考慮されたものではありません。「うつ病の異種性や併存症の有無」を考慮した治療により、うつ病の難治性、再燃・再発といった問題はかなり解決すると考え、当院では「うつ病の異種性や併存症の有無」を考慮した治療を心がけています。
うつ病は、早期（6か月以内）に治療しないと治りにくくなると言われていますので、患者の予後を考えると、有効な薬剤を最初に選択し、十分量・十分期間投与する事が肝要です。
薬物選択の「アルゴリズム」や「ガイドライン」は、プライマリケア医に標準的な薬物療法を示唆するという点では有用ですが、「うつ病の異種性や併存症の有無」を考慮されたものではありません。従って、有効な薬剤を最初に選択する為には、画一的に「アルゴリズム」や「ガイドライン」を適用するのではなく、どのようなタイプのうつ病なのかを初診時に見極める事が大切です。
多くの抗うつ薬の用量は、日本では海外よりもかなり少量で認可されています。最大量で4～8週間は投与しないと効果の有無は判断できません。寛解後（完全に治った後）6カ月以上は急性期と同用量で治療継続しないと、うつ病がぶり返す恐れがあります。

＜私の処方例＞
うつ病の初期治療においては、まず身体疾患を除外した上で、「うつ病の異種性や併存症の有無」に留意して最初の治療薬を選択する事が妥当かと思います。

SSRIやSNRIでは不眠の副作用が認められますが、この受容体を刺激してしまうことが原因となります。

クロザピンとデュロキセチン 13），ミルタザピン 14），フルボキサミン 15, 16）の併用につい.

ミルタザピンによるSSRIの増強もセカンドラインの候補となる。その理由は以下の3つである。①ミルタザピン増強の先行研究が有望な結果を出している。１つのRCTではSSRI, bupropionまたはvenlafaxineに反応しなかった患者26人を、ミルタザピン 15-30 mg/日を追加する群とプラセボを追加する群に無作為割り付けして比較したところ、寛解率は46％と13％ (p=0.068)であった[25]。別のRCTは、大うつ病の治療当初からfluoxetineのみを投与する群とfluoxetine+ミルタザピンを投与する群を比較したところ、寛解率は25％と52％(p=0.053)であった[32]。②SSRIにNaSSA（ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤）のミルタザピンを併用することは薬理学的に理にかなっている。ミルタザピンは、まずノルアドレナリンニューロンのα2自己受容体を阻害することにより、ノルアドレナリンの放出を増加させる。ノルアドレナリンはセロトニンニューロンを刺激し、またミルタザピン自体がセロトニンニューロンのα2ヘテロ受容体を阻害するので、併せてセロトニンの放出を促進する。ところが、ミルタザピンは5-HT2A, 2C, 3受容体の遮断効果を持っており、抗うつ効果に直結する5-HT 1A受容体を特異的に刺激することができる。SSRIと併用した場合、2Aの遮断によりSSRIで見られる性機能障害や不眠の抑制、2Cの遮断により不安の抑制、3の遮断により消化器症状の抑制が期待される。③ミルタザピンは肝薬物代謝酵素を阻害せず、併用薬との相互作用のリスクが少ない。セルトラリンはCYP2D6や3A4を軽度阻害するが、これとの併用の場合も、他のSSRIよりも安全であると見なされる。

ミルタザピンへの変薬がセカンドラインの候補となる理由は以下の通りである。①MANGA研究で、ミルタザピンは有効性が最も高い新規抗うつ剤であった。受容性においてやや劣るためファーストラインとはならなかったが、ファーストラインの抗うつ剤に対して無ないし部分反応の患者に対し、より有効性が高いミルタザピンを考慮するのは当然であろう。②2剤の併用による増強療法は単剤による治療よりも既知および未知の副作用のリスクが大きくなるので、単剤治療をまず考慮すべきであるという議論が成立する。

ラゾドン25mg～50mg、ミルタザピン15mg、抗精神病薬。 ..

シナプス間隙においてセロトニンの再取り込みをする部位をセロトニン・トランスポーターと呼び、SSRIはセロトニン・トランスポーターにおける再取り込みを阻害する事により効果を発揮します。セロトニン・トランスポーターの遺伝子型にはSS型、SL型、LL型があり、日本人ではSS型が8割、LL型が1割未満、欧米人ではLL型が6割を占め、パロキセチンはSS型に、フルボキサミンはLL型に反応率が高いとのデータがありますが、セルトラリン、エスシタロプラムについてはそういったデータはまだありません。SS型は幼少期の虐待による影響を受けやすく、LL型は服薬遵守しない人が多いとのデータがあります。

増薬というストラテジーにはこれに効果があるとする系統的レビューがないので、今回は検討の対象としない。増強については上述のように複数の増強戦略についてRCTが行われているが、このうち、現在の日本の保険制度で使用可能なのはミルタザピンおよびミアンセリンによる増強のみである。さらに、増強と変薬といずれがより効果と受容性のバランスでまさっているかは、やはり上述のように、誰も知らない。いつファーストラインに見切りを付けてセカンドラインを考慮すると良いのかも、分かっていない。複数の選択肢について一挙に回答を出す臨床研究を行うことは不可能であるので、われわれは今回の研究ではSSRIを継続する選択肢と比較して、MANGA研究でもっとも有効性が高かったミルタザピンへの変薬と、複数のRCTが有効性を示唆しているSSRIのミルタザピンによる増強とを比較検討することにした。


レクサプロ他）などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI ..

（4）SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）（ミルナシプラン（トレドミン）、デュロキセチン（サインバルタ））、イフェクサーSR（ベンラファキシン） 三環系抗うつ薬と同等な抗うつ作用を持つ。
SSRIに比べると、効果発現が少し速く、1週間以内に効果がみられ、2週間後は効果が少しずつ高まってくると言われます。
三環系抗うつ薬のような抗コリン性の副作用や、心毒性、鎮静作用が少ない。
ノルアドレナリン特有の副作用→排尿障害、頻脈、血圧上昇

（商品名：レクサプロ）とは エスシタロプラムはSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）に分類される抗うつ薬で「レクサプロ ..

④エスシタロプラム（レクサプロ）：
セロトニンに対する選択性が高い。
脳内移行が強い→末梢性の副作用が少ない。
「アロステリック作用」により、作用部位であるセロトニン・トランスポーターに長時間結合（結合半減期130時間）→効果が強く持続し、離脱症状が出にくい。
初回投与量のまま増量不要。
女性に対する有効率がセルトラリンに次いで高いとのデータがあります。
ヨーロッパではうつ病以外に全ての不安障害の適応（スウェーデンでは月経前不快気分障害（PMDD）にも適応）となっています。

ミルタザピン錠15mg「JG」 | くすりのしおり : 患者向け情報

③セルトラリン（ジェイゾロフト）：
ドーパミンにも作用→非定型うつ病に対する第一選択薬（Stahl）との記載もあり。女性に対する有効率が高いとのデータがありますが、非定型うつ病の7割が女性である事が要因とも考えられます。
半減期が長く、代謝産物も活性をもつ→退薬症状が出にくい。
アメリカではうつ病以外に全般性不安障害を除く全ての不安障害（パニック障害、強迫性障害、社交不安障害）、PTSD、月経前不快気分障害（PMDD）の適応となっています。

例として三環系抗うつ薬（アミトリプチン）と四環系抗うつ薬（ミルタザピン）の構造を示します。 ..

まず、ファーストラインについては、MANGA研究の結果から、有効性と受容性のバランスを考えれば日本ではセルトラリンを第一選択と考えて良いだろう。しかし、すでにこの段階から実地臨床家は選択を迫られる。初期投与量の設定である。日本に於けるセルトラリンの標準投与量は50-100 mg/日であるが、臨床家はまず 50 mg/日を目標に投与スケジュールを組むべきであろうか、それとも 100 mg/日を目指して投与を開始すべきであろうか。Papakostasら[29]がSSRIについて複数の固定投与量を比較したRCTの系統的レビューを行ったところ、標準投与量の下限（セルトラリンなら 50 mg/日）を投与するのに比して、その2倍を投与した場合、有効性は高くなるかもしれない(RR=1.12, 95%CI: 0.99から1.27)が受容性が低くなる(RR=0.74, 0.54から1.00)ことを見いだしている。反応率（うつ病重症度が50％以上減少）で言うと51% から 55%に4％増えるかもしれないが、脱落率が10％から17％に7％増えてしまう。ただし、Papakostasらが検討した研究は、セルトラリン200mg, 100mg, 50mg, プラセボの4群を比較したFabreら[30]の研究も含めて、すべて最初から固定用量を投与するデザインとなっている。

た。 3週間後では寛解に至らなかった患者をセルトラリン継続群、セルトラリンと

一般的によく使われているＳＳＲＩ・ＳＮＲＩの副作用を中心にご説明していきます。これらのお薬は、服用する時期に応じて注意するべき副作用があります。

レクサプロ, エスシタロプラム, SSRI（セロトニン再取り込み阻害薬）

②デュロキセチン（サインバルタ）：
主にセロトニンに作用します。
アメリカではうつ病以外に全般性不安障害の適応となっています。
高度の肝障害・腎障害には禁！

抗うつ薬の種類・効果効能・副作用の解説 | 国分寺 精神科 心療内科

①フルボキサミン（ルボックス、デプロメール）：
σ1受容体刺激作用を介した海馬の神経可塑性により認知機能を改善する可能性が示唆されており、老年期の妄想を伴ううつ病にはやや特異的な効果があるとも言われています（尚、PTSDの所見として海馬の委縮がありますが、私見では、PTSDを背景としたうつに有効な印象もあります。）。

ミルタザピン錠15mg「ニプロ」の効果・効能・副作用 | 薬剤情報

セロトニンのみに作用し、抗うつ作用はやや弱く、本格的なうつには効果不十分ですが、うつ病以外の適応症（強迫性障害、パニック障害、社会不安障害）があります。適応外ですが、摂食障害、PTSDなど（アメリカでは適応）にも使用されます。
三環系抗うつ薬のような抗コリン性の副作用や、心毒性、鎮静作用が少ない。
嘔気、悪心などの消化器症状（服用中に消失することが多い）、眠気、めまい、ふらつき、性機能障害。
急に止めると「フワフワ」「ビリビリ」といった退薬症状が見られます（特にパロキセチン（パキシル））。
血中濃度半減期は、エスシタロプラム>>セルトラリン>パロキセチン>フルボキサミンの順に長く、最高血中濃度到達時間はいずれも5時間以上→夕食後投与で翌朝に眠気等の持ち越しがある場合は、服用時刻を夕から昼にずらす事により、日中の副作用を回避できます。
セロトニン症候群（SS）に注意！

【コラム】リフレックス・レメロン（成分名：ミルタザピン）の効果・副作用について · 1.リフレックス・レメロンの分類

エビリファイは統合失調症などの治療に用いられる抗精神病薬ですが、が期待されるため、SSRIやSNRIと併用して処方されることがあります。

医療用医薬品 : リフレックス (リフレックス錠15mg 他)

まず、増薬のストラテジーについては、前薬の継続を対照群としたRCTについて系統的レビューが3本発表されているが、すべて、ファーストラインの治療に無ないし部分反応であった場合に、同じ投与量を続けるよりも、増量した方が有効性が高くなるというエビデンスはないと結論している[15-17]。次に、変薬については、系統的レビューが2本[18] [19]あるが、これらによると、前薬の継続と変薬のストラテジーを比較したRCTは1本しかなく、これによるとfluoxetine 20 mg/日による6週間の治療後も無反応であった者104人を、さらに6週間そのまま継続するか、ミアンセリン 60 mg/日に変薬するかで比較したところ、寛解率は18%と36%であった（p=0.10) [20]。また、変薬する薬の間での差異を検討すると、ファーストラインがSSRIであるときにSNRIのvenlafaxineへの変薬は同じSSRIへの変薬よりも有効であるようだが、それ以外に異なった薬理学的クラスへの変薬を推奨する根拠は強くなかった[19]。最後に、増強戦略については多数のRCTと系統的レビューが発表されている。もっともエビデンスが揃っているのがリチウム増強[21]、甲状腺ホルモン増強[22]、非定型抗精神病剤による増強[23]である。ほかに、ミルタザピン／ミアンセリンによる増強のRCTが3本[20, 24, 25]、ピンドロールによる増強のRCTが11本ある[26]。

2021.12.14 ・ コラム 【コラム】リフレックス・レメロン（成分名：ミルタザピン）の効果・ ..

シナプスにおける神経伝達物質のうち、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンは、それぞれ気分、意欲、快楽に関係しているとされています。
シナプスにおいてセロトニン、ノルアドレナリンが少なくなると、抑うつ気分、意欲低下などのうつ症状が現れ、抗うつ薬の多くは、シナプス間隙におけるセロトニンあるいはノルアドレナリンの再取り込みを阻害して濃度を増加させ、情報伝達を正常化させる、と考えられてきました（モノアミン仮説）。しかし、モノアミン仮説では、抗うつ薬の効果が出始めるのに2週間もかかる事の説明がつきません。最近では、うつ病では神経細胞の突起が委縮しており、抗うつ薬はモノアミンを増やす事を介してBDNF（脳由来神経栄養因子）を増やし、神経細胞の突起を伸ばす作用により効果を発揮する、という考え方が主流になってきました（神経新生・BDNF仮説）。
抗うつ薬の種類としては、第一世代（三環系）、第二世代（非三環系）、第三世代（SSRI）、第四世代（SNRI）、第五世代（NaSSA）、第六世代（S-RIM）があります。

（1）三環系抗うつ薬

【精神科医監修】抗うつ薬を解説【目的効果・種類・副作用とは？】

③ドーパミンD2受容体部分作動薬（DPA）（アリピプラゾール（エビリファイ）、プレクスピプラゾール（レキサルティ））：
既存の抗精神病薬は全てドーパミンD2受容体拮抗薬（アンタゴニスト）でした。ドーパミンD2受容体部分作動薬（パーシャルアゴニスト）はドーパミン作動性神経伝達の活動に応じてその神経伝達を常に生理的なレベル方向へ安定化させ、ドーパミン過剰活動の場合にはドーパミンD2受容体に対して拮抗薬として作用し、低下している場合には作動薬として作用します。この為、（1）中脳辺縁系は抑制し、（2）中脳皮質系は抑制を減弱し、（3）黒質線条体系、（4）結節・漏斗系には影響を及ぼしません。
アリピプラゾールは血中濃度の半減期が60時間と長い。不眠となる事があるので、朝1回投与します。
プレクスピプラゾールはアリピプラゾールよりもドーパミンD2受容体遮断作用が強く、アカシジア（静坐不能症）が少ない。SDAと同じく中脳皮質系や線条体ではドーパミン神経終末上のセロトニン2A受容体遮断によりドーパミン放出が促進され、それぞれ陰性症状、錐体外路系副作用（EPS）を軽減、改善します。