」DI（drug information）① メラトニン受容体作動薬・オレキシン受容体拮抗薬 ..


ところが令和の世は、猛獣よりも怖いものがあふれる「不安な時代」。物価高や円安など経済的な不安。新型コロナウイルスや認知症など健康の心配。災害や戦争が絶えない世界。昨今のデジタル社会が、日本人のオレキシンを慢性的に刺激して、睡眠負債を引き起こしているのです。


睡眠に関わるホルモン「メラトニン」と同様の働きをする「メラトニン受容体作動薬」というお薬があります。 ラメルテオン（ロゼレム®）

・日本精神神経学会認定 精神科専門医
・厚生労働省認定 精神保健指定医
・日本医師会認定 認定産業医
・厚生労働省認定 麻酔科標榜医
・日本麻酔科学会認定 麻酔科認定医（2017年～2022年迄）

オレキシンが働くと覚醒せよ！ という指令が出ます。例えば、クマが目の前に現れた時。その驚愕（きょうがく）や恐怖＝「情動」＝が、オレキシンを活性化し、逃げるか、闘うか、と覚醒度が上がります。他に、空腹もオレキシンを活性化します＝「グレリン」＝。「寝ている場合じゃないよ。餌を探せ！」と。つまり人類生存には、危険や飢餓を回避すべく、覚醒レベルを上げるため、オレキシンは働いてきたのです。

オレキシン受容体拮抗薬 · メラトニン受容体作動薬 · GABA受容体作動薬

番外編として、最近の睡眠薬ではないですが、昔から不眠の患者様に使われる漢方としては、酸棗仁湯、加味帰脾湯、抑肝散があります。睡眠薬というよりは、心を落ち着かせ、不安を減らすことで眠りやすい状態にするイメージで、軽めの不眠や、睡眠薬を減らしたいとき、睡眠薬の効果を少し増やしたいときなどに当院では使用しています。

オレキシンには、オレキシン1受容体とオレキシン２受容体とがあり、スボレキサント（商品名：ベルソムラ）はオレキシン１受容体に結合しやすく、レンボレキサント（商品名：デエビゴ）はオレキシン２受容体に結合しやすいといった違いがあります。

として，メラトニン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬が登場した。 2 睡眠薬の作用機序（作用する受容体）

今までのベンゾジアゼピン系睡眠薬は、「抑制系」の方を「高めて」眠くする効果を生み出す薬剤でした。一方でオレキシン系は、「覚醒系」を「弱めて」眠くする効果を生み出す新しいタイプの薬剤になります。

ヒトにおいてメラトニンは夜間のみに分泌され，尿中メラトニン代謝産物が最も高い夜中の時間帯で最も眠気が強い2）．しかし，ヒトの睡眠にメラトニンは必ずしも必要ではなく，脳外科手術で松果体の全摘術を行っても，睡眠・覚醒の障害が起こることはまれであるといわれている3）．

現在発売されているのは、生理的なリズムに関係する2つの物質のメラトニンとオレキシンに作用する薬です。 メラトニン受容体作動薬：ロゼレム

メラトニンは脳の松果体から夜間に分泌されるホルモンである．動物において，概日リズム，睡眠，免疫，生殖機能など広汎な生体機能に影響を与え，地球の自転に基づく環境の明暗変化に対し，体内環境や行動を積極的に変化・同期させる体内時計の機能に関与する1）．メラトニン受容体は，MT1，MT2，MT3の3つに分類されているが，MT3受容体はメラトニン固有の受容体ではないことが明らかとなっている．

オレキシン1受容体：レム睡眠の安定に関与 オレキシン２受容体の補助
オレキシン2受容体：レム睡眠の安定と覚醒の安定に関与、覚醒とノンレム睡眠の間の移行を制御する

デエビゴは、ベルソムラと比較して、オレキシン受容体阻害作用が強いため、催眠作用が強く表れると考えられる。
またデエビゴはオレキシン受容体と結合する速度が速い為、ねつきが悪い不眠状態に効果があり、受容体から離れる速度も速い為に、持越し効果（次の日まで眠気が残る）が少ない印象です。


オレキシン受容体を阻害することで、脳を生理的に覚醒状態から睡眠状態に移行させます。 2．メラトニン受容体作動薬


●2010年発売（武田薬品工業）
●一般名：ラメルテオン
●作用機序
脳内で分泌される体内時計を司るホルモン「メラトニン」とともに、メラトニン受容体に作用することで、自然な眠気をもたらしたり、眠りを持続させる。
体内時計や睡眠リズムを整える効果がある。
＜メラトニンについて＞
＊メラトニンは、覚醒と睡眠のリズムを整える役割があり、朝、光を浴びると分泌が抑制され身体が覚醒し、夜、暗くなると分泌が促進され眠気をもたらすように働く。
＊メラトニンの分泌には光が関与しており、日中、光を浴びることで、夜の分泌が促進される。このため、高齢者の日光浴は睡眠の質を高める上で大切。

●筋弛緩作用がなく、転倒や誤嚥のリスクがない。依存、せん妄、脱抑制も起こりにくいため、高齢者に使いやすい。
●副作用：眠気、頭痛、めまい、倦怠感、発疹、便秘、悪心など
●不眠症治療の初期段階で使われるが、効果を実感しにくかったり、効果発現までに時間がかかることがある（急を要する場合には不向き）
睡眠リズムを整える薬剤なので、原則「毎日服用した方が良い」印象です。
●処方日数については制限なし

メラトニン受容体作動薬は、脳内のメラトニン受容体に作用して、睡眠と起きている ..


（2）オレキシン受容体拮抗薬(ベルソムラ、デエビゴ)について

現在発売されている薬は、ベルソムラとデエビゴの2種類です。

薬物療法は安全性の高いオレキシン受容体拮抗薬やメラトニン受容体作動薬 ..

ロゼレムと同じくメラトニン受容体作動薬のメラトベルは、神経発達症の6-15歳小児にのおみ適応が認められたお薬になります。一般の睡眠障害には効果があまり認められていないようです。そのため一般の睡眠薬としては処方することができません。いわゆる発達障害や精神遅滞といわれていたようなお子さんの自然な眠気を強くする効果や入眠障害を改善する効果、昼夜逆転を改善する効果があります。またロゼレム同様に睡眠リズムを整える効果が期待でき、依存性が極めて少ないお薬です。副作用は眠気の残存や頭痛があります。

作用機序：脳内で覚醒を維持する神経伝達物質として、オレキシンがあります。

BZ系薬剤は、幅広い分野で長い間使い続けられてきましたが、現在ではBZ系に代わる薬が発売されており、副作用が問題となるBZ系薬剤を使わなくても治療ができる時代になっています。

現在、下記の薬剤が使用されており、以下の特徴を持ちます。

（1）メラトニン受容体アゴニスト
一般名：ラメルテオン（商品名：ロゼレム）

（2）オレキシン受容体拮抗薬
一般名：スボレキサント（商品名：ベルソムラ）
一般名：レンボレキサント（商品名：デエビゴ）

睡眠にもホルモンの働きが大きく関わっている。脳の中心に位置するグリーンピースほどの大きさの松果体から分泌される「メラトニン」だ。

ベルソムラとデエビゴは同じオレキシン受容体拮抗薬のお薬です。メリット、デメリットはほぼ同じですが、ベルソムラは2014年発売。デエビゴは2020年発売されたお薬です。先述したとおりデエビゴ＞ベルソムラ＞ロゼレムの順で催眠作用が強いようです。そのため中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害を中心に使用するお薬ですが、入眠障害に用いるならばデエビゴが優れています。服用から30分ほどすると自然な眠気が強まり入眠することが出来ます。明け方になるとオレキシンが上昇して、デエビゴの効果が薄れて覚醒します。

メラトニン受容体作動薬であるロゼレムは、メラトニンの作用を模倣して ..

メラトニン受容体作動薬の特徴は、従来の睡眠薬とは異なり、視交叉上核以外の脳内作用がありません。よって従来の睡眠薬に発現していた反跳性不眠がありません。

オレキシン受容体拮抗薬の方がメラトニン受容体作動薬に比べ、入眠の効果には優れて実感が得やすい印象があります。 デエビゴの特徴

従来の睡眠薬にみられた強引な眠気や耐性、依存性がない自然な眠りを誘発するお薬です。しかしメラトニン受容体作動薬同様に入眠障害の方には物足りなさを感じるかと思います。しかしながら印象としてはデエビゴ＞ベルソムラ＞ロゼレムの順で催眠作用があるように感じます。しかし入眠を強く希望している方には物足りなさを感じることは多いかと思います。よって中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害に使用するケースがメインとなります。またベンゾジアゼピン系睡眠薬を長期間使用し耐性・依存を形成している方にはベンゾジアゼピン系と併用し、徐々にベンゾジアゼピン系睡眠薬を減量していく方法で依存から抜け出す治療にも使用されます。

[PDF] オレキシン受容体拮抗薬 不眠症治療薬 スボレキサント錠

脳の松果体ホルモンの「メラトニン」の受容体に結合して、催眠作用や睡眠リズムを調節するお薬です。受容体はM1受容体とM2受容体の2つが存在し以下の作用を行っています。

3−2.オレキシン受容体拮抗型の睡眠薬; 3−3.メラトニン受容体作動型の睡眠薬

「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬」と「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」です。これまでの説明は「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬でした。改良を重ね副作用の低減を積み重ねましたが、2010年に「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」が販売されました。2021年現在では4つの種類があります。メラトニン受容体作動薬のロゼレムとメラトラベル、オレキシン受容体拮抗薬のベルソムラとデエビゴになります。メラトニンは体内時計に働きかけることで、覚醒と睡眠を切り替えて、自然な眠りを誘う作用があり、「睡眠ホルモン」とも呼ばれています。メラトニンは脳の中にある松果体という部位から夜の20時頃から分泌されはじめ、深夜をピークに、朝になり太陽の光をあびると分泌されなくなる物質です。メラトニン受容体作動薬はメラトニンの分泌を促すお薬になります。従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。オレキシンは覚醒と睡眠を調節する神経伝達物質のひとつです。オレキシン受容体拮抗薬は、その「オレキシン」の働きを弱めることによって眠りを促す、新しいタイプのお薬です。こちらのお薬も従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。その一方で効果はソフトでマイルドなため、即効性の効果が優れる印象はありません。どちらも自然な眠気を強めるため、

メラトニンという体内時計の調節をするホルモンが作用する部分を刺激することにより、体内時計を整え、睡眠を促します。 オレキシン受容体拮抗薬

「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬」と「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」です。これまでの説明は「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬でした。改良を重ね副作用の低減を積み重ねましたが、2010年に「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」が販売されました。2021年現在では4つの種類があります。メラトニン受容体作動薬のロゼレムとメラトラベル、オレキシン受容体拮抗薬のベルソムラとデエビゴになります。メラトニンは体内時計に働きかけることで、覚醒と睡眠を切り替えて、自然な眠りを誘う作用があり、「睡眠ホルモン」とも呼ばれています。メラトニンは脳の中にある松果体という部位から夜の20時頃から分泌されはじめ、深夜をピークに、朝になり太陽の光をあびると分泌されなくなる物質です。メラトニン受容体作動薬はメラトニンの分泌を促すお薬になります。従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。オレキシンは覚醒と睡眠を調節する神経伝達物質のひとつです。オレキシン受容体拮抗薬は、その「オレキシン」の働きを弱めることによって眠りを促す、新しいタイプのお薬です。こちらのお薬も従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。その一方で効果はソフトでマイルドなため、即効性の効果が優れる印象はありません。どちらも自然な眠気を強めるため、

メラトニン受容体作動薬はメラトニンと同じ働きをすることで体内時計の睡眠と覚醒 ..

それでは睡眠薬の開発の歴史についてお話いたします。1950年代のバルビツール酸系睡眠薬や非バルビツール酸系睡眠薬（麻酔薬や抗てんかん薬としても知られる）に始まり、1960年代にはベンゾジアゼピン系睡眠薬が開発され、作用時間や強さの異なる非常に多くの薬が発売されました。ベンゾジアゼピン系の薬は一般的な睡眠薬として今でも数多く使われておりますが、その作用機序はGABAA受容体における神経伝達物質のγ－アミノ酪酸（GABA）の作用を強めることであり、これにより、鎮静、催眠、抗不安、抗けいれん、筋弛緩など様々な作用を示します。このため睡眠薬としてだけでは無く、安定剤などとしても幅広く使われます。この系統の薬は睡眠に関係のあるところだけを直接刺激するわけではないので、副作用として脱力やふらつき、一過性の健忘などが出ることがあり、習慣性や抵抗性、さらに内服を止めた時の反跳性不眠（かえって眠れなくなる）が問題となります。それらを改善すべく1989年にはベンゾジアゼピン受容体のうち睡眠作用に関わる部分だけをより選択的に刺激する非ベンゾジアゼピン系睡眠薬（Zドラッグと呼ばれる）も登場しております。そして2010年には睡眠ホルモンと呼ばれるメラトニンの受容体を刺激するメラトニン受容体作動薬が発売され、今回さらに不眠症で過剰に興奮した覚醒中枢に直接作用するオレキシン受容体拮抗薬が発売され、より自然に近い睡眠を誘発できるのではと期待されております。

「ベンゾジアゼピン系睡眠薬からオレキシン受容体拮抗薬・メラトニン作動性睡眠薬への

このようにオレキシンの分泌が盛んになって覚醒中枢が刺激され、睡眠中枢の働きを上回りますと覚醒し、逆に覚醒中枢の刺激が減ると睡眠中枢の方が上回って睡眠が起こると言うわけです。このオレキシンの発見およびそれより前に分かっていたメラトニンの発見は、睡眠薬にも変化をもたらせました。