リベルサス錠7mgの基本情報（薬効分類・副作用・添付文書など）
なお、リベルサス錠の承認は、9,543人の成人2型糖尿病患者が参加したグローバル臨床開発プログラム(PIONEER)にもとづいている。PIONEERの10試験のうち、2つの第3a相臨床試験は、2型糖尿病のある日本人を対象としたもの。
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リベルサス®錠は世界初、唯一の経口GLP-1受容体作動薬です。今回は、神戸学院大学薬学部 薬物送達システム学研究室 教授 武田 真莉子 先生に、分子量の大きいペプチド薬物であるセマグルチドの経口化がどのようにして可能になったのか、薬物送達システム：DDS（ドラッグ デリバリー システム）の観点からご解説いただくとともに、リベルサス®錠の薬物動態データ、服用方法についてご紹介いただきました。
同剤は1日1回服用の経口剤であり、日本では3mg、7mg、14mgの3つの用量が承認されている。開始用量は3mgで、4週間以上投与したのちに維持用量である7mgに増量する。患者の状態に応じて適宜増減するが、1日1回7mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、1日1回14mgに増量することができる。リベルサス錠は、これまでに米国、カナダ、欧州諸国を始め、世界各国で販売されている。
4221 試験の結果は、GLP-1 受容体作動薬が 2 型糖尿病患者において心血管リスクを増加させないこ
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常等の低血糖症状があらわれることがある。また、インスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用時に重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。
低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。また、低血糖症状が認められた場合には、患者の状態に応じて、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を減量するなど適切な処置を行うこと〔８．３、８．４、９．１．３、１０．２、１７．１．１－１７．１．６参照〕。１１．１．２．急性膵炎（０．１％）：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合は、再投与は行わないこと〔８．６、８．７、９．１．１参照〕。
１１．１．３．胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）〔８．１０参照〕。１１．２．その他の副作用
１）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症（発疹、じん麻疹等）。２）．代謝及び栄養障害：（１～５％未満）食欲減退。
３）．神経系障害：（１～５％未満）頭痛、（０．５～１％未満）浮動性めまい、味覚異常。４）．眼障害：（１～５％未満）糖尿病網膜症。
５）．心臓障害：（頻度不明）心拍数増加［心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと］。６）．胃腸障害：（５％以上）悪心、下痢、（１～５％未満）便秘、嘔吐、腹部不快感、腹痛、消化不良、上腹部痛、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、（０．５～１％未満）鼓腸、胃炎、おくび、（頻度不明）胃排出遅延。
７）．肝胆道系障害：（頻度不明）胆石症。８）．全身障害及び投与部位状態：（０．５～１％未満）疲労、無力症。
９）．臨床検査：（１～５％未満）リパーゼ増加、（０．５～１％未満）体重減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アミラーゼ増加［これらの臨床検査値の変動に関連した症状は認められなかった］。
ご監修・ご出演
自治医科大学附属さいたま医療センター 内分泌代謝科 講師 山田 穂高 先生
世界初、唯一の経口GLP-1受容体作動薬であるリベルサス®錠について、日本人の2型糖尿病がある方を対象に行われた実臨床での研究の結果や海外で行われた第3相臨床試験の結果について、自治医科大学附属さいたま医療センター 内分泌代謝科 講師 山田 穂高 先生にご解説いただきました。
注目の経口セマグルチドの強さを知る 糖尿病薬との比較試験 総まとめ
ご監修・ご出演
二田哲博クリニック姪浜 院長 下野 大 先生
2021年2月に、日本で初めての経口GLP-1受容体作動薬であるリベルサス®錠が発売され、有効性・安全性に関する情報が報告されています。これらをうまく活用するためには、正しい服用方法を理解・実行していくことが不可欠です。
そこで今回は、福岡県福岡市で糖尿病をご専門に診療されている二田哲博クリニック姪浜院長下野大先生に、リベルサス®錠を処方する際の流れや正しい服用を支援するためのポイントについてお伺いしました。
（禁忌）
２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。
２．３．重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）
８．１．投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３～４ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．２．本剤の消失半減期は長いので、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること〔１６．１参照〕。
８．３．本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。８．４．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．５．急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪があらわれることがあるので、注意すること。８．６．急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．７．胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。８．８．下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。
８．９．本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２．１参照〕。８．１０．胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．３参照〕。
８．１１．本剤はセマグルチド（遺伝子組換え）を含有しているため、ウゴービ等他のセマグルチド＜遺伝子組換え＞含有製剤と併用しないこと。８．１２．本剤とＤＰＰ－４阻害剤はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＤＰＰ－４阻害剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）
９．１．１．膵炎の既往歴のある患者〔８．６、８．７、１１．１．２参照〕。９．１．２．重度胃不全麻痺等、重度胃腸障害のある患者：十分な使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
９．１．３．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。
・過度のアルコール摂取者。〔８．３、１１．１．１参照〕。
９．１．４．胃摘出術を受けた患者：他剤での治療を考慮すること（本剤は主に胃において吸収されるため、有効性が減弱する可能性がある）〔１６．２．１参照〕。（生殖能を有する者）
２ヵ月以内に妊娠を予定する女性には本剤を投与しないで、インスリンを使用すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）
妊婦、妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリンを使用すること（皮下投与用セマグルチドを用いた動物試験において、臨床用量に相当する又は下回る用量（最大臨床用量でのＡＵＣ比較においてラットで約０．６倍、ウサギで約０．５倍、サルで約５．６～８．６倍）で、胎仔毒性（ラット：胚生存率減少、胚発育抑制、胎仔骨格異常及び胎仔血管異常の発生頻度増加、ウサギ：早期妊娠損失、骨格異常及び胎仔内臓異常の発生頻度増加、サル：早期妊娠損失、胎仔外表異常及び骨格異常の発生頻度増加）が認められており、これらの所見は母動物体重減少を伴うものであった）〔９．４生殖能を有する者の項、１５．２．２参照〕。（授乳婦）
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（皮下投与用セマグルチドを用いた動物試験において、ラットで乳汁中への移行が報告されているが、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない）〔１５．２．２参照〕。（小児等）
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）〔１６．６．３参照〕。（相互作用）
１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン製剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖症の発現に注意すること（血糖降下作用が増強される）。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、必要に応じ、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。
２）．レボチロキシン製剤＜経口＞〔１６．７参照〕［本剤との併用時に、レボチロキシン単回併用後のチロキシン総曝露量＜ＡＵＣ・内因性値で補正＞が３３％増大したとの報告があるので、併用時には甲状腺パラメータのモニタリングを検討すること（レボチロキシンの曝露量の増加は、セマグルチドによる胃内容排出の遅延によると考えられる）］。（適用上の注意）
１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．本剤は吸湿性が強いため、服用直前にＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること。１４．１．３．本剤は吸湿性が強く、ＰＴＰシートで防湿しているため、原則としてミシン目以外の場所で切り離さないこと。やむを得ず切り離す場合には、ＰＴＰシートのポケット部分を破損しないようにすること。
（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報
１５．２．１．マウス及びラットを用いたセマグルチドのがん原性試験：皮下投与用セマグルチドを用いたラット及びマウスにおける２年間がん原性試験において、臨床用量に相当する又は下回る用量（最大臨床用量でのＡＵＣ比較においてラットでは定量下限未満のため算出できず、マウスで約２．８倍）で、甲状腺Ｃ細胞腫瘍の発生頻度の増加が認められたとの報告がある。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する、本剤の安全性は確立していない〔８．９参照〕。
１５．２．２．サルカプロザートナトリウムの非臨床評価：本剤は胃で崩壊・吸収される。吸収は錠剤表面の周辺部に限定される。サルカプロザートナトリウムによる局所でのｐＨ緩衝作用により、セマグルチドの急速な酵素的分解を防ぐことができる。サルカプロザートナトリウムのマウス、ラット及びサルにおける反復投与毒性試験において、最大臨床用量でのＣｍａｘ（非結合型）の２７６倍を超える用量を投与した場合に、嗜眠、呼吸異常、運動失調、異常姿勢、活動性低下、身体緊張低下、反射低下等の一般状態変化又は死亡が認められている。
授乳ラットでサルカプロザートナトリウム又は代謝物の乳汁への移行が報告されている。ラットでサルカプロザートナトリウムの胎盤通過性が認められ、胎仔組織に達することが報告されている。ラットにおける生殖発生毒性試験からは、新生仔の発達に対する影響は認められていない〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
（取扱い上の注意）本剤は吸湿性が強く、光に不安定なため、ＰＴＰシートの状態で保存すること。
（保管上の注意）室温保存。
包括的なエビデンスに基づいて、本剤の心血管に関する安全性が確認された。 本剤のリスク
2型糖尿病の治療にあたっては、ライフスタイルや合併症など糖尿病がある方一人ひとりのバックグラウンドを考慮した個別治療が求められています1。今回は、愛知県名古屋市で糖尿病や甲状腺疾患をご専門に診療されている糖尿病・内分泌内科クリニックTOSAKI 院長 戸崎 貴博 先生及び管理栄養士 佐藤 史織 先生に、クリニックでの2型糖尿病治療の取り組みや、経口GLP-1受容体作動薬であるリベルサス®錠を処方する際の注意点やその後のフォローなどについてお伺いしました。
現在（2023年8月）、わが国ではGLP-1受容体作動薬の注射製剤の供給に問題が生じており、使いやすい週1回製剤であるトルリシティ、オゼンピック、マンジャロ（厳密にはGIP/GLP-1受容体作動薬）の新規処方はできず、使用できるのは毎日注射製剤のビクトーザ、リキスミアとバイエッタのみとなっている。経口セマグルチドであるリベルサスに関しては処方制限の噂は聞かないので、当面は新規処方に問題は生じないと信じたい。
[PDF] セマグルチド(リベルサス錠)に関する公的分析の結果 [第 1.10 版]
繰り返しになりますが、ホルモンを内服するために色々な工夫がされていますが、一般的な薬と同じように飲めるわけではありません。特に、食事など胃の内容物の影響を強く受けてしまうため、次のポイントを守る必要があります。
① 必ず空腹時に内服する。
食事の影響を強く受けるため、とされています。色々なデータを見ると、少なくとも食事から６時間は空けて内服しないと効果を得ることができないため、眠前に内服するのは現実的には難しいかもしれません。
② コップ約半分（約120ml以下）の、水で１錠を内服する。
空腹時内服を聞くと、骨粗しょう症治療薬のビスホスホネート製剤を思いだす方も多いと思います。ビスホスホネート製剤は多めの水で内服しますが、。また、
③ 服用後は少なくとも30分は飲食、他の薬の内服などは避ける。
これも食事の影響を受けないようにする対策の１つです。実は、30分よりも1時間程度絶飲食とした方が吸収される薬の量は多くなるようです。
これらの薬は主に処方するのは、下記で紹介する心臓病を予防するエビデンスがあるからです。 ..
2型糖尿病治療における経口GLP-1受容体作動薬リベルサス®錠の位置づけについて、GLP-1の作用やガイドライン、臨床試験データから、信州大学医学部 糖尿病・内分泌代謝内科 教授 駒津 光久 先生にご解説いただきました。
糖尿病・内分泌プラクティスWeb 糖尿病・内分泌医療の臨床現場をリードする電子ジャーナル
「2型糖尿病のある方にとって、目標血糖値の達成はいまだに大きな課題だ。日本にて実施されたPIONEERREAL調査では、実臨床下でリベルサス錠を服用していた2型糖尿病のある方の半数以上でJDSの血糖管理目標値が達成され、75歳以上の方でも75歳未満の方と同様の血糖管理指標の改善が認められた。さらに、さまざまな調査参加者層で、新たな問題となる安全性の所見は認められなかった。日本の2型糖尿病のある方に、リベルサス錠が引き続き治療オプションのひとつとして大きく貢献できると改めて確信している」と、同社では述べている。
セマグルチドの1日25mg以上への増量を支持：PIONEER PLUS
リベルサス®は、まず、1日1回3㎎でスタートし、4週間以上連日内服した後7㎎、さらに4週間以上内服した後、効果不十分な場合、14㎎まで増量することが可能です。実は、胃粘膜から吸収されるセマグルチドは投与量の約1%程度であり、4週間内服し続けることで、注射のオゼンピック®0.25㎎の定常状態の血中濃度とほぼ同じになるといわれています。よって、オゼンピック®のプロトコルと同じように4週間の継続内服が必要になるのです。
エビデンスベースを提供した。MACEに対する効果の確認が期待される。 関連するメディカルオンライン文献
2型糖尿病治療における経口GLP-1受容体作動薬リベルサス®錠への期待について、GLP-1による血糖調節メカニズムや本剤の臨床試験データから、公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 理事長 稲垣 暢也 先生にご解説いただきました。
GLP-1受容体作動薬，その適用と注意点，エビデンスからの検証［J-CLEAR通信（160）］ ..
リベルサス（一般名：セマグルチド (遺伝子組換え)）は2型糖尿病の治療薬として承認されているGLP-1受容体作動薬という種類の薬剤です。GLP-1（Glucagon-like peptide-1）とは、食後に血糖値が上がったときに小腸下部（L細胞）から分泌されるインクレチンと呼ばれるホルモンのひとつで食欲抑制作用を有します。従来、オゼンピック®（セマグルチド）をはじめとしたGLP-1受容体作動薬は注射製剤しかありませんでした。しかし、製薬メーカーの研究の結果、吸収促進剤であるSNAC（サルカプロザートナトリウム）300mgを含有することで、胃でのタンパク質分解酵素からセマグルチドを保護し、吸収を促進して、経口投与が実現、世界初、唯一の経口GLP-1受容体作動薬 リベルサスが誕生しました。
経口セマグルチド（リベルサス）の最大投与量は50mgで決着か？ ..
何をおいても、今まで注射でしか使用できなかったGLP－1受容体作動薬が内服できるようになったことから、自己注射が治療の律速になっていた患者さんにも選択肢として検討できることが一番のメリットと言えるでしょう。さらに、腎機能低下、肝機能低下のある患者さんにも使用できることから、高齢者でも安心して使用することができると考えられます。
また、BMIが大きくなれば大きくなるほど効果が出にくくなるDPP-4阻害薬からGLP-1受容体作動薬に切り替える症例を多く見るようになってきた昨今、この内服薬がDPP-4阻害薬から切り替える選択肢となることもあるかもしれません。右の薬価を参照していただくと、リベルサス®開始量の3㎎であれば、DPP-4阻害薬の１日薬価と比べても、決して高くありません。肥満患者さんへの効果が薄くなる症例にDPP-4阻害薬を使用し続けるより、リベルサス®を試してみる価値があるかもしれません。
さらに、セマグルチドの半減期は、約160時間程度あることから、保証できるものではありませんが、たまに飲み忘れてしまう患者さんであっても、ある程度安定した効果を得ることができるかもしれません。これもメリットの１つと考えることができるでしょう。
横浜市立大学は、日本人の2型糖尿病患者を対象に、新規GLP-1受容体作動薬であるセマグルチド(商品名：オゼンピック、リベルサス) ..
研究上のデータでは、できます。しかし実際のところ、メディカルダイエット治療者はそれ以上の体重減少の結果を出していることが多いです。研究対象ではベースラインの体重が90kg前後と大きいのと対照的に、肥満度がそれほど強くないメディカルダイエットの人のほうがリベルサスの感受性が高い可能性があります。
糖尿病の治療薬リベルサスはGLP-1受容体作動薬といいます。 肥満治療薬としての保険適用はありませんが、処方される数が増加している薬です。
世界初、唯一の経口GLP-1受容体作動薬、リベルサス®錠の誕生により、2型糖尿病治療における選択肢の幅が広がりました。
この動画では、日本人の2型糖尿病がある方を対象に、DPP-4阻害薬からリベルサス®錠へと切り替えた際の有用性を検討したSWITCH-SEMA 2 studyについて、旭川医科大学 内科学講座 内分泌・代謝・膠原病内科学分野 教授 野本 博司 先生にご解説いただきました。
エビデンスがない; 2 免疫力が低下する主な要因; 3 「自慰行為で免疫力が ..
リベルサスなどのGLP-1受容体作動薬は、体内で生成されるGLP-1とは異なり分解されにくいため、GLP-1受容体をより長く刺激することで食欲抑制効果や血糖降下作用を発揮します。
リベルサス錠7mgの効能・副作用
2型糖尿病がある方の膵β細胞機能の観点からみた早期治療の重要性と、リベルサス®錠の有効性・安全性について、川崎医科大学 糖尿病・代謝・内分泌内科学教室 教授 金藤 秀明 先生にご解説いただきました。